The Use of Senolytic and Anti-Fibrotic Agents to Improve the Beneficial Effect of Bone Marrow Stem Cells for Osteoarthritis

ENROLLMENT COMPLETE

Principal Investigator: Leslie Vidal, MD
Principal Investigator/ Sponsor: Johnny Huard, PhD
Principal Investigator: Marc J. Philippon, MD
Principal Investigator: Scott Tashman, PhD

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This is a prospective, randomized, double-blind, active control clinical trial is proposed to evaluate the safety and efficacy of a senolytic agent (Fisetin) and an anti-fibrotic agent (Losartan), used independently and in combination, to improve beneficial effect demonstrated by the active control which is to be injection of autologous bone marrow aspirate concentrate (BMAC) into an osteoarthritic knee. This proposed clinical trial will add supportive data to the scientific evidence of two currently active clinical trials being conducted by the Steadman Clinic and Steadman Philippon Research Institute. The study is funded by the National Institutes of Health (NIH). For additional information, please visit https://clinicaltrials.gov/ and search for: NCT04815902

Primary Objectives:

*To define in combination with injection of BMA concentrate into the osteo arthritic knee the safety and tolerability of Fisetin and Losartan, alone and both given in sequence, as compared to injection of BMA concentrate alone
*To define in combination with injection of BMA concentrate into the osteo arthritic knee the effectiveness of Fisetin and Losartan, alone and both given in sequence, as compared with injection of BMA concentrate alone into the osteo arthritic knee, specifically evaluating:

1. Structural improvement of the injected joint;
2. Effect on pain, function, and quality of life;
3. Characterization of synovial fluid content;
4. Characterization of CONCENTRATED BMA cell content prior to injection
5. Effect on local and systemic SASP and OA-associated biomarkers as compared to placebo
6. Functional performance, strength and movement as compared to placebo
7. Time to rescue treatment.

Eligibility Criteria:

Inclusion Criteria: Subjects will be included if all the following criteria are met:

Capacity to personally give informed consent (consent via legally authorized representative will not be accepted) and who are willing to comply with all study-related procedures and assessments;

1. Between 40 and 85 years of age;
2. Ambulatory persons with osteoarthritis (OA) of at least one knee (Kellgren-Lawrence grade II-IV);
3. Baseline pain of 3-10 points on the target knee and a pain differential of at least -2 points on the contralateral knee as exhibited by the worst pain score (on the 11-point Numeric Rating Scale) for the previous week.

Exclusion Criteria: Subjects will be excluded if any of the following criteria are met:
Previous or Planned Knee Surgeries, Procedures and/or Treatments:

Planned surgery on either the contralateral or target knee at any time during the Study period including dosing and follow-up;

1. Within 6 months of signing informed consent has received diagnostic arthroscopy of the target knee or arthroscopic surgery (including microfracture and meniscectomy) on the target knee;
2. Within 12 weeks of signing informed consent has received intra-articular treatment of the target knee with steroids or hyaluronic acid derivatives;
3. History of previous total or partial arthroplasty in the target knee. Partial or total arthroplasty in the contralateral knee is acceptable as long as the surgery was performed at least 6 months prior to enrollment and the operative knee is asymptomatic.
4. Current and/or Previous Medical Conditions, Surgeries and/or Procedures:
5. Within 2 years of signing informed consent  history of active blood disorders (i.e., DVTs, chronic blood clotting, hemophilia, leukemia, myeloma, etc.); or active malignancy of any type or history of a malignancy (with the exception of subjects with a history of treated basal or squamous cell carcinoma);
6. Current diagnosis of fibromyalgia based on ACR criteria;
7. History of diabetes mellitus according to the American Diabetes Association criteria, or subjects previously diagnosed by a qualified physician as having diabetes (American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2016);
8. Any active known or suspected systemic autoimmune disease (except for vitiligo, residual auto-immune hypothyroidism requiring hormone replacement only, psoriasis not requiring systemic treatment for two years, conditions not expected to recur in the absence of an external trigger) or any history of a systemic inflammatory arthritis such as psoriatic, rheumatoid, ankylosing spondylitis or reactive arthritis;
9. Within 6 months of signing informed consent has undergone regenerative knee joint procedures including, but not limited to, platelet-rich plasma injections, mesenchymal stem cell transplantation, autologous chondrocyte transplantation, or mosaicplasty;
10. Current or prior history of other joint diseases including but not limited to joint dysplasia, crystal-induced arthropathy (such as gout, or calcium pyrophosphate deposition disease evidenced by clinical and/or radiographic means), aseptic osteonecrosis, acromegaly, Paget's disease, Ehlers-Danlos Syndrome, Gaucher's disease, Stickler syndrome, joint infection, hemochromatosis, or neuropathic arthropathy of any cause;
11. Any medical condition, including findings in laboratory or medical history or in the baseline assessments, that (in the opinion of the Principal Investigator or her designee), constitutes a risk or contraindication for participation in the Study or that could interfere with the Study conduct, endpoint evaluation or prevent the subject from fully participating in all aspects of the Study;
12. Females who nursing a child, are pregnant or planning to become pregnant during study drug dosing;
13. Males who do not wish to abstain from sex with women of childbearing potential without use of contraceptive protection by either party during study drug dosing;
14. Unable to safely undergo an MRI based on MRI safety screening (for example, due to incompatible device/implant, severe claustrophobia, BMI greater than 40 kg/m2, or size exceeding the limits of the of the MRI equipment (coil and gantry);
15. Current and/or Previous Medications and Supplements:
16. Taking medications that affect insulin activity, including Metformin or Acarbose within 1 week of signing informed consent;
17. Currently taking Losartan or Fisetin, allergy to any active or inactive ingredient of Losartan or Fisetin, and/or currently taking medication with known Losartan or Fisetin interaction;
18. Within 3 months of signing informed consent have taken senolytic agents including: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine, or Navitoclax;
19. Subjects with any of the following drug/medication statuses:
    
    a. Currently taking Losartan;
    b. Currently taking Warfarin or related anticoagulants;
    c. Currently taking Lithium;
    d. Opioid analgesics taken in the past 8 weeks and are not willing to discontinue these medications through the duration of the study;
    e. Senolytic agents taken within the past 3 months and are not willing to discontinue these medications through the duration of the study, including: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine, or Navitoclax;
    f. Drugs that induce significant cellular stress and are not willing to discontinue these medications through the duration of the study, including alkylating agents, anthracyclines, platins, other chemotherapy drugs;
    g. Subjects taking the following other drugs if they cannot be held (per the Principal Investigator) for at least 2 days before and during administration of Fisetin: cyclosporine, tacrolimus, repaglinide, and bosentan.
     
20. Taking a glucocorticoid within 1 month of signing informed consent;
21. Within 8 weeks of signing informed consent has used opioid analgesics, and are not willing to discontinue these medications through the duration of the study;
22. Within the 3 months of signing informed consent has received anticonvulsant therapy, pharmacological doses of thyroid hormone (causing decline of thyroid stimulating hormone below normal), calcium supplementation of > 1200 mg/d;
23. Within the 12 months prior to signing informed consent received any medications that affect bone turnover, including: adrenocorticosteroids (> 3 months at any time or > 10 days, estrogen (E) therapy or treatment with a selective E receptor modulator, or teriparatide;
24. Inability to tolerate oral medication;
25. Inadequate amount of BMA collected to serve the needs of the patient, ProofPoint Biologics and/or of the SPRI laboratory.

If you would like more information about the study, please contact us at clinicaltrials@sprivail.org or call 970-401-8770.


 

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Uso de agentes senolíticos y antifibróticos para mejorar el efecto beneficioso de las células madre de médula ósea para la osteoartritis

Investigador clínico principal: Dra. Leslie Vidal

Investigador principal/patrocinador: Johnny Huard, PhD

Investigador principal: Dr. Marc J. Philippon

Investigador principal: Scott Tashman, PhD

Este es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con tratamiento activo para evaluar la seguridad y la eficacia de un agente senolítico (Fisetin) y un agente antifibrótico (Losartan), usados de manera independiente y en combinación, para mejorar el efecto beneficioso demostrado por el control con tratamiento activo que será la inyección de concentrado de aspirado de médula ósea (AMO) autólogo en una rodilla osteoartrítica. Este ensayo clínico propuesto agregará datos de respaldo a la evidencia científica de dos ensayos clínicos actualmente activos que se llevan a cabo en The Steadman Clinic y Steadman Philippon Research Institute. El estudio está financiado por los Institutos Nacionales de Salud (National Health Institutes, NIH). Para obtener información adicional, visite https://clinicaltrials.gov/ y busque: NCT04815902
 

Objetivos principales:

* Definir, en combinación con la inyección de concentrado de AMO en la rodilla osteoartrítica, la seguridad y la tolerabilidad de Fisetin y Losartan, solos y administrados juntos en secuencia, en comparación con la inyección de concentrado de AMO solo.
* Definir, en combinación con la inyección de concentrado de AMO en la rodilla osteoartrítica, la eficacia de Fisetin y Losartan, solos y administrados juntos en secuencia, en comparación con la inyección de concentrado de AMO solo en la rodilla osteoartrítica, para evaluar en forma específica lo siguiente:

1. Mejoría estructural de la articulación inyectada.
2. Efecto en el dolor, el funcionamiento y la calidad de vida.
3. Caracterización del contenido de líquido sinovial.
4. Caracterización del contenido de las células del CONCENTRADO DE AMO antes de la inyección.
5. Efecto en los biomarcadores locales y sistémicos asociados con la osteoartritis (OA) y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (senescence-associated secretory phenotype, SASP) en comparación con el placebo.
6. Desempeño funcional, fuerza y movimiento en comparación con el placebo.
7. Tiempo hasta el tratamiento de rescate.

Criterios de selección:

Criterios de inclusión: Se incluirá a los sujetos si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Tener la capacidad para otorgar el consentimiento informado en forma personal (no se aceptará el consentimiento a través de un representante legalmente autorizado) y estar dispuesto a cumplir con todas las evaluaciones y los procedimientos del estudio.
2. Tener entre 40 y 85 años de edad.
3. Ser personas ambulatorias con osteoartritis (OA) en al menos una rodilla (grados II-IV de Kellgren-Lawrence).
4. Tener dolor inicial de 3 a 10 puntos en la rodilla objetivo y un diferencial del dolor de al menos -2 puntos en la rodilla contralateral, según lo demuestra el peor puntaje de dolor (en la escala de calificación numérica de 11 puntos) para la semana anterior.

Criterios de exclusión: Se excluirá a los sujetos si se cumple cualquiera de los siguientes criterios:

Cirugías de rodilla, procedimientos y/o tratamientos previos o planificados:

1. Cirugía planificada en la rodilla contralateral o en la rodilla objetivo en cualquier momento durante el período del estudio, incluida la administración de dosis y el seguimiento.

2. Artroscopia de diagnóstico de la rodilla objetivo o una cirugía artroscópica (incluidas microfracturas y meniscectomía) en la rodilla objetivo realizadas en el término de los 6 meses de la firma del consentimiento informado.
3. Tratamiento intraarticular de la rodilla objetivo con corticoesteroides o derivados de ácido hialurónico realizados en el término de las 12 semanas de la firma del consentimiento informado.
4. Antecedentes de artroplastia total o parcial previa en la rodilla objetivo. La artroplastia parcial o total en la rodilla contralateral es aceptable siempre y cuando la cirugía se haya realizado al menos 6 meses antes de la inscripción y la rodilla quirúrgica sea asintomática.
   Afecciones médicas, cirugías y/o procedimientos actuales y/o anteriores:
5. Antecedentes de trastornos sanguíneos activos (es decir, trombosis venosa profunda [TVP], coagulación de la sangre crónica, hemofilia, leucemia, mieloma, etc.); o neoplasia maligna activa de cualquier tipo o antecedente de neoplasia maligna (con la excepción de sujetos con antecedentes de carcinoma de células basales o escamosas tratado), en el término de los 2 años de la firma del consentimiento informado.
6. Diagnóstico actual de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR).
7. Antecedentes de diabetes mellitus de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes, o sujetos diagnosticados previamente por un médico calificado con diabetes (Atención médica estándar para la diabetes de la Asociación Americana de Diabetes de 2016).
8. Cualquier enfermedad autoinmunitaria sistémica activa conocida o sospechada (excepto vitiligo, hipotiroidismo autoinmunitario residual que requiere solo reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico durante dos años, afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo) o cualquier antecedente de artritis inflamatoria sistémica como artritis reactiva o espondilitis psoriásica, reumatoide o anquilosante.
9. Procedimientos regenerativos en la articulación de la rodilla, que incluyen, entre otros, inyecciones de plasma rico en plaquetas, trasplante de células madre mesenquimales, trasplante autólogo de condrocitos o mosaicoplastia, realizados en el término de los 6 meses de la firma del consentimiento informado.
10. Antecedentes actuales o previos de otras enfermedades articulares, incluidas, entre otras, displasia articular, artropatía inducida por cristales (como gota o enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio evidenciada por medios clínicos y/o radiográficos), osteonecrosis aséptica, acromegalia, enfermedad de Paget, síndrome de Ehlers-Danlos, enfermedad de Gaucher, síndrome de Stickler, infección articular, hemocromatosis o artropatía neuropática de cualquier causa.
11. Cualquier afección médica, incluidos hallazgos en los antecedentes médicos o de laboratorio, o en las evaluaciones iniciales, que (según la opinión del investigador principal o de la persona que esta designe) constituyan un riesgo o una contraindicación para la participación en el estudio, o que pudieran interferir con la realización del estudio, la evaluación del criterio de valoración o impedir que el sujeto participara plenamente en todos los aspectos del estudio.
12. Mujeres en período de lactancia, embarazadas o que planeen quedar embarazadas durante la administración del fármaco del estudio.
13. Hombres que no deseen abstenerse de tener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil sin el uso de métodos anticonceptivos por ninguna de las partes durante la administración del fármaco del estudio.
14. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética (RM) de manera segura en función de la selección de seguridad para RM (por ejemplo, debido a un dispositivo/implante incompatible, claustrofobia grave, índice de masa corporal [IMC] superior a 40 kg/m2, o tamaño que exceda los límites del equipo de RM [bobina y túnel]).
    Suplementos y medicamentos actuales y/o previos:
15. Recibir medicamentos que afectan la actividad de la insulina, incluidos metformina o acarbosa, en el término de 1 semana de la firma del consentimiento informado.
16. En la actualidad tomar Losartan o Fisetin, tener alergia a cualquier ingrediente activo o inactivo de Losartan o Fisetin, y/o recibir medicamentos con interacción conocida con Losartan o Fisetin.
17. En el término de los 3 meses de la firma del consentimiento informado, haber recibido agentes senolíticos, incluidos los siguientes: Fisetin, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax.
18. Sujetos con cualquiera de los siguientes regímenes de medicamentos/fármacos:
    a. En la actualidad reciben Losartan.
    b. En la actualidad reciben warfarina o anticoagulantes relacionados.
    c. En la actualidad reciben litio.
    d. Recibieron analgésicos opioides en las últimas 8 semanas y no están dispuestos a interrumpir estos medicamentos durante todo el estudio.
    e. Recibieron agentes senolíticos dentro de los últimos 3 meses y no están dispuestos a interrumpir estos medicamentos durante todo el estudio, incluidos: Fisetin, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax.
    f. Reciben fármacos que inducen estrés celular significativo y no están dispuestos a interrumpir estos medicamentos durante todo el estudio, incluidos agentes alquilantes, antraciclinas, platinos, otros fármacos de quimioterapia.
    g. Reciben los siguientes fármacos si no se los puede suspender (según el investigador principal) durante al menos 2 días antes y durante la administración de Fisetin: ciclosporina, tacrolimus, repaglinida y bosentán.
19. Recibir un glucocorticoide en el término de 1 mes de la firma del consentimiento informado.
20. Recibieron analgésicos opioides durante las últimas 8 semanas antes que firmó el consentimiento informado y no están dispuestos a interrumpir estos medicamentos durante todo el estudio.
21. Recibieron terapia anticonvulsiva, dosis farmacológicas de hormona tiroidea (que causan una disminución de la hormona estimulante de la tiroides por debajo de lo normal), suplemento de calcio >1200 mg/d, en el término de los 3 meses de la firma del consentimiento informado.
22. Recibieron cualquier medicamento que afecta el recambio óseo, incluidos: adrenocorticoesteroides (>3 meses en cualquier momento o >10 días, terapia con estrógeno (E) o tratamiento con un modulador selectivo de los receptores de estrógeno, o teriparatida, en el término de los 12 meses previos a la firma del consentimiento informado.
23. Incapacidad de tolerar medicamentos orales.
24. Cantidad inadecuada de AMO obtenida para satisfacer las necesidades del paciente, del laboratorio ProofPoint Biologics y/o del laboratorio de Steadman Philippon Research Institute (SPRI).

Si desea obtener más información sobre el estudio, comuníquese con nosotros por correo
electrónico a clinicaltrials@sprivail.org o llame al 970-401-8770.